Dựa vào các kết quả nghiên cứu trước đó, để hoàn thiện được quy trình công nghệ sản xuất viên nang Diltiazem giải phóng kéo dài ở quy mô công nghiệp có tiêu chuẩn và hạn dùng ngang bằng hoặc tương đương sinh học với các thuốc cùng loại của Nhật Bản, nhóm nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang DILTIAZEM giải phóng kéo dài ở quy mô công nghiệp”. Đây là một trong những đề tài trong chương trình khoa học và công nghệ trọng điểm cấp nhà nước thuộc lĩnh vực ứng dụng và phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ và chăm sóc sức khỏe cộng đồng.
Với những mục tiêu nghiên cứu bao gồm: Hoàn thiện được quy mô công nghệ sản xuất viên nang Diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài quy mô 335.000 viên/lô; Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định sản phẩm có thời hạn sử dụng tương đương với sản phẩm nhập ngoại; Đánh giá tiêu chuẩn của thuốc tương đương sinh học so với sản phẩm nhập ngoại.
Qua 2 năm thực hiện (tháng 1/2014 đến tháng 12/2015), nhóm nghiên cứu đã hoàn thiện được các mục tiêu cụ thể sau đây:
- Hoàn thiện được quy mô công nghệ sản xuất viên nang Diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài quy mô 335.000 viên/lô như: Đã xác định được thành phần công thức pellet Diltiazem phù hợp quy mô công nghiệp; lựa chọn và xác định được bao bì đóng gói cấp 1 phù hợp như sau: tá dược dính là HPMC E6 (4mg/viên). Tá dược tạo cầu và tá dược độn Avicel và lactose monohydrat với lượng tương ứng là 27mg/viên và 21 mg/viên; Đã xác định các thông số kỹ thuật của quy trình sản xuất ở quy mô công nghiệp như: kích thích nguyên, thời gian trộn, thông số trộn, thông số đùn, thông số vo tạo hạt, thông số sấy pellet, thông số kỹ thuật của quá trình bao pellet; Đã xác định được công thức và thông số quy trình tối ưu: lựa chọn biến độc lập, số mức của mỗi biến, biến phụ thuộc. Thiết kế mô hình thí nghiệm. Điều chế sản phẩm, kiểm nghiệm. Xác định kết quả tối ưu. Qua thực nghiệm thăm dò và ứng dụng kỹ thuật tối ưu hóa, đã xác định được công thức và các thông số quy trình tối ưu viên nang Diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài với thành phần như sau:
- Thành phần gồm:
|
Diltiazem hydroclorid:
|
200 mg
|
Aerosil:
|
2 mg
|
|
Avicel:
|
27 mg
|
Nước tinh khiết:
|
0,12 mg
|
|
Lactose monohydrat:
|
21 mg
|
Eudragit:
|
34,7 mg
|
|
HPMC E6:
|
4 mg
|
Magnesi Stearat:
|
5,8 mg
|
|
Triethyl citrat
|
2 mg
|
Titan dioxyd
|
14,4 mg
|
|
Talc
|
12 mg
|
Ethanol
|
0,870 mg
|
- Các thông số quy trình:
|
Kích thước tiểu phân nguyên liệu
|
d90 là 50µm
|
|
Thời gian nhào trộn
|
Trộn khô: 5 phút
Trộn ướt: 5 phút
|
|
Kích thước lưới đùn
|
1 mm
|
|
Tốc độ đùn
|
60-80 vòng/phút
|
|
Tốc độ vê
|
800-900 vòng/phút
|
|
Thời gian vê
|
4 phút
|
|
Tốc độ phun dịch
|
42 vòng/phút
|
|
Áp lực khí nén
|
1 bar
|
|
Nhiệt độ bao phim
|
55 độ C
|
|
Nhiệt độ sấy pellet ổn định màng
|
40 độ C
|
|
Thời gian sấy pellet ổn định màng
|
24 giờ
|
Từ quy tình này, đã sản xuất được 3 lô sản phẩm với cỡ lô 335.000 viên/lô với chất lượng sản phẩm sau khi sản xuất đều đạt các tiêu chuẩn chất lượng theo TCCS. Quy trình sản xuất này cũng có độ ổn định cao, cho ra các sản phẩm đạt chất lượng.
- Về tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm, nhóm nghiên cứu đã xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm viên nang với các chỉ tiêu về tính chất, độ đồng đều đơn vị liều, độ hòa tan, định tính, định lượng. Phương pháp định lượng diltiazem đạt độ đúng, độ chính xác, độ lặp lại, tính tuyến tính và độ đặc hiệu. Viên nang được theo dõi độ ổn định sản phẩm sau 18 tháng bảo quản ở điều kiện dài hạn và 18 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc. Chất lượng từ thời điểm ban đầu 0 tháng và định kỳ 3, 6, 9, 12, 18 tháng được đánh giá một cách chi tiết. Sau khi theo dõi đánh giá, nhóm nghiên cứu kết luận sản phẩm có điều kiện bảo quản phù hợp là 30 tháng.
So với sản phẩm ngoại, độ hòa tan trong các môi trường có pH khác nhau là 1,2; 4,5; 6,8 so với thuốc đối chiếu là viên nang Herbesser R200 (sản xuất bởi công ty Mitsubishi Tanabe Pharma Facrory Ltd, Nhật Bản) là tương đương nhau ở 3 môi trường pH trên với hệ số f2 lần lượt là 79,69; 85,59; 77,63 (f2>50).
Trong tình trạng đói và no, các thông số dược động học (Cmax, AUCo-∞, Tmax, MTR) của 2 chế phẩm tương tương nhau, do đó chế phẩm Bidizem®MR200 tương đương sinh học in vivo với Herbesser® R200 theo hướng dẫn của ASEAN sau khi uống thuốc trong tình trạng đói và no.
Như vậy, nghiên cứu là tiền đề cho phát triển các dòng thuốc viên chứa peller và thuốc phóng thích kéo dài. Giúp cho ngành sản xuất dược phẩm của Việt Nam tiến gần hơn với công nghệ sản xuất dược phẩm của thế giới. Đồng thời, có thể đáp ứng nhu cầu điều trị, chủ động nguồn thuốc chữa bệnh, thay thế hàng nhập ngoại, cũng như tiết kiệm chi phí thuốc điều trị cho bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân mạn tính.
Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 12381/2016) tại Cục Thông tin Khoa học và Công nghệ Quốc gia.